레루아르,루이스 페데리코

(비.프랑스 파리,1906 년 9 월 6 일;라.아르헨티나 부에노스 아이레스,1987 년 12 월 2 일),

생화학,뉴클레오티드 당,올리고 및 다당류 합성.

레루아르는 뉴클레오타이드 당의 발견과 단당류의 상호 전환 및 올리고-및 다당류의 합성에서의 전구체로서 이들 화합물의 역할로 1970 년 노벨 화학상을 받았다. 생화학에 그의 많은 공헌은 또한 세포 자유로운 체계에 있는 지방산 산화의 첫번째 묘사,레닌을 가진 부화에 안지오텐시노겐 및 안지오텐신으로 그것의 변환,및 단백질 글리코실화에 있는 중간물로 지질 바운스 당류의 역할을 포함합니다.

의료 및 생화학 교육. 루이스 에프 르루아르는 프랑스 파리에서 태어났다. 그의 아르헨티나 부모는 아버지를 위해 치료를 받기 위해 프랑스 수도로 여행했으며,그의 무역을 결코 연습하지 않은 변호사. 2 년 후 그의 어머니(그의 아버지는 렐루아르가 태어나 기 전에 사망)는 그를 부에노스 아이레스로 데려 갔다. 그는 부에노스 아이레스 대학에서 의학을 공부하여 1932 년 의사가 되었다. 1,932 에서 1,934 사이 그는 대학 병원에서 인턴 동안 베르나르도의 감독하에 자신의 박사 학위 논문에 대한 실험적인 작업을하고있다. 하우스 세이 부에노스 아이레스 대학의 생리학 연구소의 이사였으며,그는 1947 년 노벨 생리학 또는 의학상을받은 탄수화물 대사에 대한 저기압의 역할에 대한 놀라운 연구를 수행했다. 렐루아의 논문,”부신과 탄수화물,”최고의 논문에 대한 의학의 1934 학교 상을 받았다. 1935 년 렐루아에서는 선생님 프레드릭 고우 랜드 홉킨스의 생화학 실험실에 캠브리지 대학에서 생화학 박사 교육을했다. 영국에서는 르루아르가 현재의 생화학 기술에 익숙해졌습니다.

지방산 산화 및 고혈압. 부에노스 아이레스로 돌아온 렐루아는 생리학 연구소에서 작업을 재개하고 1937 년부터 1942 년까지 두 가지 프로젝트(지방산 산화 및 고혈압)를 다루었습니다. 그는 에탄올과 지방산의 신진 대사를 연구했습니다. 일련의 논문에서,그들은 간 균질화에서 얻은 미립자 분획이 테트라 카본 디카 르 복실 산,시토크롬 및 아데노신 모노 포스페이트로 보충되면 지방산의 산화를 유지할 수 있다고보고했다. 이 놀라운 공헌,그때까지 그것은 믿 었 다 프로세스 셀 무결성을 요구 했다. 냉장 원심 분리기의 부족은 거의 미립자 분획의 성공적인 준비를 좌절하지만,그의 강점 중 하나 인 르루아의 장인 정신은 오래된 풀리 구동 원심 분리기 주위에 동결 혼합물로 채워진 여러 개의 자동차 내부 튜브를 감싸면서 장애물에 대한 독창적이고 비용 절감적인 솔루션을 제공했습니다. 그의 실용적인 독창성은 연구 자금이 종종 부족한 아르헨티나와 같은 국가에서 매우 유용했습니다.

그 해에 르루아르가 다룬 두 번째 문제는 악성 신장 고혈압이었다. 이에 대한 그의 연구는 뮤 제 1 차 세계대전,에두아르도 브라운 메넨데즈,후안 파시올로와 공동으로 진행되었다. 그 때 개의 신장 동맥의 긴축이 영원한 고혈압 귀착되었다는 것을 알려졌습니다. 파시 올로는 혈압의 증가가 수축 된 신장을 정상적인 개에 이식 한 결과임을 보여 주었고,따라서 그 효과는 치료 된 신장이 혈액으로 분비 된 물질 때문임을 나타냅니다. 이 그룹의 초기 발견 중 하나는 수축 된 신장의 수성 아세톤 추출물이 혈압의 일시적인 증가를 생성 할 수 있다는 것입니다. 수성 아세톤 용해성 물질은 신장에서도 추출 할 수있는 이미 알려진 프레 서 물질 인 레닌과 달랐습니다. 렐루아와 동료들은 레닌(프로테아제)과 혈장(현재 안지오텐시노겐이라고 불리는 것을 포함)을 배양하여 수성 아세톤(현재 안지오텐신이라고 함)에 용해되는 프레 서 물질을 생성한다는 것을 발견했습니다. 생화학의 레루아의 지식은 이러한 발견에서 근본적이었다.

뉴클레오티드 당. 아르헨티나는 1943 년 아르헨티나에서 군사 쿠데타를 경험했습니다. 얼마 지나지 않아 하우스 세이는 다른 많은 중요한 인물들과 함께 당국에”헌법 적 정상 성,효과적인 민주주의,미국의 연대”로 돌아갈 것을 요구하는 공개 서한을 보냈습니다.””미국의 연대”는 제 2 차 세계 대전에서 연합군과 아르헨티나를 사이딩하기위한 완곡 어법이었습니다.축에 어떤 동정심을 가진 새 정부는 공무원이었던 모든 서명자를 해산함으로써 반응했습니다. 하우스 세이,대학 교수로,이 범주에 빠졌다. 그의 해고는 생리학 연구소의 과학 직원의 대부분의 사임 하였다,

그들 가운데 르루아르,하우스 세이와 연대. 렐루아르는 미국으로 여행을 떠났고,그곳에서 그는 처음에 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학교에 있는 칼과 거티 코리스의 연구소에서 구연산의 형성에 대해 에드 헌터와 함께 일했고,그리고 나서 아미노 트랜스퍼라제의 분리에 대해 뉴욕시의 컬럼비아 대학교에서 데이비드 그린(이미 케임브리지에서 일했던)과 함께 일했다. 1943 년 렐루아는 아멜리아 주 버블러와 결혼했다. 이 행복한 결혼 생활의 결과는 딸과 아홉 명의 손자였습니다.

아르헨티나로 돌아온 렐루아르는 1945 년 부에노스 아이레스에서 호스세이와 생리학 연구소의 전 회원 대부분을 개최하기 위해 최근 취임 한 실험 생물학 및 의학 연구소와 제휴했다. 렐루아르는 그 후 협력자를 모집하기 시작했으며,그 중 첫 번째는 렐루아르처럼 케임브리지 대학교에서 말콤 딕슨과 함께 생화학 박사후 교육을받은 의사 인 란웰 카푸토였습니다. 미생물 학자 인 트루 코는 박테리아의 지방산 산화를 연구하려는 의도로 다음에 초대되었습니다. 카를로스 카르 디니와 알레한드로 팔라디니가 곧 그룹에 합류했습니다. 그 당시 섬유 산업가 인 제이미 캄포 마르 는 생화학 연구에 전념하는 새로운 기관에 자금을 지원하기로 결정했고 하우스 세이 감독 선택에 대한 조언을 구했습니다. 2015 년 11 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일; 지금 그의 인생의 나머지 부분에 대한 기금 다시 제 1 차 연구소 렐루아)라고. 이 연구소는 1947 년 11 월에 하우스 세이가 감독 한 연구소에 인접한 작고 단층적이고 오히려 오래된 집에서 취임했습니다. 그림 1 은 연구소의 중앙 안뜰에있는 초기 연구 그룹을 보여줍니다.

지방산 산화에 대한 실험이 모호한 결과를 가져 왔기 때문에,그룹은 락토오스(갈락토스와 포도당,갈 및 글리콜로 구성된 이당류)의 합성을 연구하기 위해 노력을 전환하기로 결정했다. 카푸토는 그의 논문 작업 중에 유선 추출물로 글리코겐 배양(아래 참조)에서 이당류를 합성 할 수 있었다고 주장했다. 그 결과를 반복 할 수 없었기 때문에,렐루아르는이 과정이

합성 경로에 대한 정보를 제공 할 수 있기 때문에 대신 유당 분해를 연구 할 것을 제안했습니다. 이 예측은 올바른 것으로 판명되었습니다. 돌이켜 보면,카푸토가 관찰 한 것은 아마도 다당류의 아밀로 분해 분해에 의한 말토오스(다른 이당류이지만 두 개의 글루코오스를 함유하고있는)의 형성 일 것이라고 추측 할 수 있습니다. 이당류의 식별은 페닐 히드라진(오사 존)과의 반응에 따라 형성된 유도체 결정의 형태로서 신뢰할 수없는 방법에 기초 하였다.

계획된 연구를 위해,그룹은 탄소 공급원으로서 락토오스에서 자라도록 적응된 효모(사카로마이세스 프라 길리스)에서 유래된 무세포 추출물을 사용하기로 결정했다. 과학자들은 먼저 이당류를 단당류 성분으로 분해하는 락타아제를 발견 한 다음 갈락토오스를 갈락토오스 1-포스페이트로 인산화 한 갈락토 키나아제를 발견했습니다. 글루코오스 1,6 디 포스페이트(글루코오스 1,6 디 포스페이트)글루코오스 1-피(글루코오스 1,6 디 포스페이트)글루코오스 1-피(글루코오스 1,6 디 포스페이트)글루코오스 1-피(글루코오스 1,6 디 포스페이트)글루코오스 1-피(글루코오스 1,6 디 포스페이트)글루코오스 1-피(글루코오스 1,6 디 포스페이트)갤런의 전환을위한 우리 딘 디 포스페이트(글루코오스 1,6 디 포스페이트). 그들은 화합물이 두 개의 인산염 당 하나의 잔기를 가지고 있으며 자외선에 흡수되었지만 흡수 스펙트럼은 알려지지 않은 물질(아데노신 함유 화합물의 스펙트럼 만 그때까지 알려짐)의 흡수 스펙트럼이라고 결정했습니다. 어느 날 카푸토는 흥분 상태에서 연구소에왔다,기사 중 하나에 우리 딘의 스펙트럼을 묘사 생물 화학 저널의 마지막 문제를 들고,이는 새로운 물질의 그것과 일치. 그림 2 는 엘루아르가 그린 만화로서,그룹 구조를 풀기 전에 그룹의 분위기를 보여준다.

소위 레루아르의 경로는 다음과 같이 나타낼 수 있다:

UDP-Glc 첫 번째 염기에 설탕을 설명하고,통로 보여줍니다 최초의 역할을 이 새로운 화합물의 것에 관여하는 단당류 interconversion. 상기한 경우,니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)의 전환은 산화환원반응에 의해 진행된다. 또한,경로에 대한 설명은 갈락토스 혈증,갈락토스를 대사 할 수 없음을 특징으로하는 인간 선천성 질환에 대한 완전한 설명을 제공했습니다. 대부분의 환자는 위에 묘사 된 두 번째 반응에 관여하는 효소가 부족한 반면,더 가벼운 형태의 질병에서는 갈 락토 키나아제가 결핍 된 효소입니다.

렐루아르 및 협력자들에 의해서도 보고된 바와 같이,뉴클레오티드 당 합성을 위한 일반적인 경로는 다음과 같이 나타낼 수 있다:

현재 알려진 거의 100 개의 뉴클레오티드 당 중 몇몇은 레루아르와 동료들에 의해 처음 기술되었다.

질문으로 하는지 여부를 UDP-Glc 했 추가적인 역할을 옆에는 참여의에서 monosaccha-타고 상호 변환이 제기되었기 때문에 UDP-Glc 이 검색되었에도 효 모 종자를 사용할 수없는 갈락토오스를 성장 모델로 활용할 수 있습니다. 뉴클레오티드 당의 두 번째 역할에 대 한 증거를 제공 하는 단 당 류 전송 반응에서 중간 되는 방법. 실 UDP-Glc incubated 효모추출물에서 진행이 더 높은 비율의 존재에 추가 Glc6-P. 이 효과는 렐루아르와 새로운 협력자 인 엔리코 카비 브가 트레할로오스 6-피(트레할로오스는 말토오스와 다른 두 개의 글루코오스로 구성된 이당류입니다. 1508>

마찬가지로,렐루아는 밀 배아 추출물을 사용하여 수크로오스 6-피(수크로오스는 두 개의 단당류와 과당으로 구성된 우리의 일일 설탕의 정교한 이름입니다)의 합성을 기술 한 직후:

+.

흥미롭게도,이 프로젝트의 첫 번째 목표였던 락토오스의 합성은 렐루아르와 그의 동료들에 의해서가 아니라 1961 년에 위니프레드 엠 왓킨스와 더블유 하시 드에 의해 설명되었으며,유선 추출물(“기니피그와 소 유선으로부터의 미립자 효소 제제에 의한 락토오스의 합성”)을 사용하였다. 글리코겐은 박테리아에서 포유류에 이르기까지 다양한 유기체에 존재하는 많은 포도당 단위로 구성된 예비 다당류입니다. 식물에는 글리코겐과 구조적으로 밀접한 관련이있는 또 다른 다당류(전분)가 있습니다. 1930 년대 후반과 1940 년대 초,칼과 거티 코리는 일련의 기사에서 글리코겐 1-피 다음과 같은(가역적)반응에 따라 글리코겐 합성을 초래하는 포유류 세포 추출물과 함께 글리코겐 1-피의인큐베이션을 설명했습니다.

참여 효소(글리코겐 포스 포 릴라 제)를 결정화 하였다. 몇 년 동안이 글 리 코겐 합성의 통로로 찍은,비록 몇 가지 충돌 보고서 곧 등장. 예를 들어,인산화 효소 활성화를 초래 하는 동물에 아드레날린의 응용 프로그램 글리코겐 분해,글리코겐 합성 하지 주도. 또한,라이브 조직에서 피 수준 제안 평형 위의 방정식에서 오른쪽에서 왼쪽으로 변위 했다. 1957 년 렐루아르와 카르디니는”우리딘 디포스페이트 글루코오스로부터 글리코겐의 생합성”에서 포유류 세포 추출물과 함께 글리코겐의 합성을 초래했다고 보고했다. 그 후 합성 반응은 다음과 같았다:

.

관련된 효소(글리코겐 신테타제)의 활성은 폴리머의 축적이 충분할 때,그리고 필요할때의 분해가 가능하도록 고도로 조절된 것으로 밝혀졌다.

시간 변경:1958-1970. 제이미 캄포마르는 1956 년에 사망했고,그의 후계자들이 연구소의 자금 지원을 중단하기로 결정하자,르루아르는 거의 그것을 영원히 폐쇄하기로 결정했다. 다행히도,그러나,일련의 이벤트는 과감한 결정을 복용 르루아르을 설득하는 데 도움이. 첫째,르루아르는 미국 국립보건원으로부터 관대한 보조금을 신청하고 받았다. 둘째,고등 교육과 연구에 우호적이지 않은 후안 페론 장군의 정부는 1955 년에 폐위되었다. 새로운 정부는 공립 대학의 자율성을 회복하고 연구 및 풀 타임 직책을위한 자금을 제공하는 기관인 국립 연구위원회를 창설했습니다. 하우스 세이 최초의 대통령이되었고 1971 년 사망 할 때까지 그 직책을 맡았습니다. 르루아르 연구소를 수용 한 건물은 거의 완전히 황폐 해졌습니다. (그는 자신의 손으로 빗물이 새는 것을 방지하기 위해 일련의 내부 채널을 건설했습니다.)그러나 포스트 페론주의 정부는 르루아르에게 훨씬 더 큰 건물(전 수녀 학교)을 제안했고,그와 하우스 세 모두 그들의 기관을 그 곳으로 옮겼습니다. 1958 년 부에노스아이레스대학교의 과학학교와 캄포마르대학교가 설립되었다. 르루아르는 대학의 과학 학교의 연구 교수로 지정되었습니다.

르루아는 신축 건물의 첫 해를 대사 산물에 의한 글리코겐 합성 효소의 조절과 인산화와 탈 인산화에 의해 유발되는 활성 형태와 비활성 형태 사이의 상호 전환에 바쳤다. 그는 또한 전분의 합성 전구체가 아니라 새로운 뉴클레오티드 설탕,아데노신 디 포스페이트 포도당(아데노신 디 포스페이트 포도당). 그는 여러 가지 합성 뉴클레오타이드 당을 시도했고,이 당은 지금까지 최고의 전구체였다는 것을 발견했다. 그런 다음 천연 공급원(옥수수)에서 화합물을 분리했습니다. 르루아의 관심을 끌었던 또 다른 문제는 고 분자량(미립자)글리코겐의 합성이었습니다. 그는 테스트 튜브에서 합성 된 다당류는 글리코겐 포스 포 릴라 제 1-피 또는 글리코겐 신테 타제…에서 글리코겐 합성 효소…에서 일련의 물리적 및 화학적 처리에 의해 차등 적으로 분해된다는 것을 발견했습니다. 테스트 튜브에서 합성 효소에 의해 형성된 다당류는 기본 분자의 것과 동일한 분해 기능을 보였다는 사실은 생체 내에서 진정한 글리코겐 전구체라는 확실한 데모였습니다.

노벨상 이후. 1970 년 10 월 20 일 스웨덴 과학 아카데미는 당 뉴클레오티드의 발견과 탄수화물의 생합성에 대한 역할로 루이스 에프 레루아르에게 노벨 화학상을 수여했다고 발표했다. 그때까지 그는 생화학에 그의 마지막 중대한 기여금 이기 위하여 가고 있던 것이 이미 시작했었다.

매사추세츠 공과 대학의 필립스 로빈스와 하버드 대학의 잭 스트로밍거는 1960 년대 중반에 지질 결합 단당류와 올리고당이 뉴클레오티드 당과 박테리아 세포벽의 여러 다당류 성분 사이의 생합성 중간체로 작용한다고 결정했다. 지질 모이어티는 폴리프레놀(운데카프레놀)인산염으로 확인되었다. 1991 년 1 월 1 일,렐루아르는 쥐의 간 막의 배양이 포유류 세포에 20-21 개의 이소프렌 단위를 포함하는 폴리프레놀인 돌리콜피글리콜의 형성을 초래한 방법을 설명했다. 또한,돌리 콜-피-글리콜을 추가로 배양 한 결과,단당류가 잠정적으로 돌리 콜-피-피-올리고당으로 확인 된 화합물로 전달되었다. 막을 가진 이 마지막 지질 유래물의 더 배양은 단백질에 전체적인 올리고당의 이동 귀착되었습니다. 따라서 렐루아는 진핵 세포에서 당단백질의 합성을 유도하는 경로의 기초를 확립했으며,또한 단백질 연결 올리고당이 처리되었음을 나타내는 첫 번째 증거(즉,단당류가 모두 제거되어 첨가 됨)를 제공했습니다.

1978 년 부에노스아이레스시 시장은 토지를 기부하고 새로운 건물 건설을 위한 기금을 모으기 위한 위원회를 구성하여 주재하였다. 결국 동일한 양의 공공 및 민간 자금이 수령되었습니다. 새로운 건물로의 이동은 1983 년 12 월에 일어났습니다. 레루아르는 그곳에서 4 년 동안 연구를 계속했다.

레루아르 남자. 르루아는 오래되고 부유 한 아르헨티나 가족에 속한,이러한 노력에 대한 자금이 나라에서 거의 존재하지 않는 때 그를 완전히 기초 연구에 자신의 시간을 할애 할 수있는 상황. 그는 개인적으로 연구소의 도서관에서받은 과학 저널의 대부분의 구독 자금을 커버하고 완전히 연구소에 부에노스 아이레스 대학의 연구 교수로 자신의 급여를 기부했다. 르루아르는 낮은 프로필 성격을 가졌습니다; 그는 대중의 노출을 피하고 매우 미묘하고 절묘한 유머 감각을 나타 냈습니다. 르루아르는 돌아가시기 몇 년 전까지 벤치에서 계속 일했던 열심히 일하는 사람이었습니다. 연구는 그에게 최고의 취미였습니다. (그는 개인 사무실을 가진 적이,대신 방문자를 받고 실험실에서 연구소 서류를하고.)그는 매우 정중하고 모든 사람을 치료,독립적으로 자신의 사회적 지위의,같은 겸손한 방법으로. 그는 침착 한 성격을 지녔고 누군가가 무례하게 행동하거나 나쁜 매너를 보였을 때만 불편 함을 나타 냈습니다. 르루아의 성격은 그의 그룹이나 그의 연구소에서 일하는 상당한 즐거움에 크게 기여했습니다.

참고문헌

카를로스 카르디니와 함께 레루아르

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